Garfunkel and Oates ruota attorno alle aspirazioni e alle disavventure del duo comico-folk femminile composto da Riki Lindhome (Garfunkel) e Kate Micucci (Oates), e mette in luce le vite personali e professionali di queste due artiste, le cui scelte di carriera - cantare canzoni satiriche e a volte volgari - le lasciano con poco in comune con i loro coetanei, e nessuno tranne l'una per l'altra a cui rivolgersi per supporto e comprensione.