Ellen, inizialmente intitolata These Friends of Mine durante la sua prima stagione, è una commedia sulla vita di una giovane donna di nome Ellen Morgan: una nevrotica impiegata di libreria sulla trentina, che cerca di cavarsela nella vita affrontando i suoi numerosi e casuali antagonisti e le sue follie (senza contare i suoi genitori fastidiosi e prepotenti, Lois e Harold). Grazie ai suoi amici, tuttavia, tra cui l'esuberante rossa Paige, l'insicuro fotografo Adam, suo cugino Spence, insicuro di sé, il ragazzo del bar Joe Farrell, e l'odiosa e critica Audrey, Ellen riesce a trovare la sicurezza e la sanità mentale per superare la sua vita quotidiana tutt'altro che normale. Lo show può essere descritto come una combinazione tra i popolari sitcom Seinfeld e Friends, mescolando un perfetto mix di commedia e umorismo situazionale con il dramma e l'eccitazione delle questioni quotidiane e della vita nel "mondo reale".