Ambientato in una Terra futura, Defiance introduce giocatori e spettatori a un mondo in cui umani e alieni vivono insieme su un pianeta devastato da decenni di guerra e trasformato da macchine di terraformazione aliene. La storia ruota attorno a Jeb Nolan, il custode della legge in una vivace città di frontiera che è uno dei pochi oasi di civiltà e inclusione del nuovo mondo. Nolan è un ex Marine che ha combattuto nel conflitto alieno e ha subito la perdita di sua moglie e suo figlio durante la guerra. Il trauma lo ha trasformato in un solitario vagabondo nelle terre selvagge di questo nuovo e pericoloso mondo.