Negli anni '30 a Chicago, il treno transcontinentale, Flying Pussyfoot, sta iniziando il suo leggendario viaggio che lascerà una scia di sangue in tutto il paese. Allo stesso tempo, a New York, l'ambizioso scienziato Szilard e il suo riluttante assistente Ennis stanno cercando bottiglie scomparse dell'elisir di immortalità. Inoltre, una guerra tra i gruppi mafiosi sta peggiorando. A bordo dell'Advena Avis, nel 1711, gli alchimisti stanno per scoprire il prezzo dell'immortalità. Basato sui romanzi leggeri premiati con lo stesso nome, Baccano! segue diversi eventi che inizialmente sembrano non correlati, sia nel tempo che nello spazio, ma fanno parte di una storia molto più grande—una di alchimia, sopravvivenza e immortalità. A unire questi eventi ci sono i gentili aspiranti ladri, Isaac e Miria, che collegano varie persone, tutte con le proprie ambizioni e agende nascoste, creando legami e conseguenze durature per tutti coloro che sono coinvolti.