Anne con un E è una storia di formazione su un'emarginata che, contro ogni previsione e numerose sfide, lotta per l'amore, l'accettazione e il suo posto nel mondo. La serie è incentrata su una giovane orfana alla fine del 1800, che, dopo un'infanzia difficile trascorsa in orfanotrofi e presso famiglie estranee, viene erroneamente mandata a vivere con un'anziana zitella e suo fratello anziano. Col tempo, Anne, tredicenne, trasformerà le loro vite e infine la piccola città in cui vivono con il suo spirito unico, la sua mente acuta e la sua brillante immaginazione.