Whiskey Cavalier mengikuti petualangan agen FBI Will Chase (nama sandi: Whiskey Cavalier) yang, setelah putus cinta yang emosional, ditugaskan untuk bekerja sama dengan agen CIA Francesca "Frankie" Trowbridge (nama sandi: Fiery Tribune). Bersama-sama, mereka memimpin tim mata-mata lintas lembaga yang secara berkala menyelamatkan dunia (dan satu sama lain) sambil menavigasi jalan terjal persahabatan, romansa, dan politik kantor.