The Prank Panel mempertemukan orang biasa untuk mengajukan ide lelucon yang menargetkan anggota keluarga, teman, dan rekan kerja kepada panel pelawak terbaik dunia. Johnny Knoxville, Eric Andre, dan Gabourey Sidibe membentuk panel "pranxperts" yang bertabur bintang, membawa penonton ke balik layar saat mereka membantu merencanakan skema yang rumit dan licik. Para Panelis bertindak sebagai mentor dan penyabot, dengan tamu selebriti terkadang ikut bersenang-senang.