The Lowe Files mengikuti Rob Lowe dan kedua putranya, Matthew dan John Owen, saat mereka berkeliling negeri untuk menjelajahi misteri terkenal yang belum terpecahkan, sebuah rasa ingin tahu yang dimiliki Rob sejak masa kecilnya dan kini telah diturunkan kepada anak-anaknya. Di setiap episode "The Lowe Files", Rob, Matthew, dan John Owen mencari cerita misterius atau legenda menyeramkan dan membenamkan diri dalam eksplorasi dan perdebatan pengalaman tersebut. Meskipun bersemangat dalam kesenangan, keluarga Lowe mampu melakukan penyelidikan yang disengaja dan ilmiah pada tingkat yang sangat canggih dengan bertemu para ahli terkemuka, menggunakan peralatan pemantauan berteknologi tinggi, dan mengikuti kursus pelatihan mendalam.