The Big C mengikuti guru Sekolah Menengah Westhill di Minneapolis, Cathy Jamison – seorang istri dan ibu yang pendiam dan tinggal di pinggiran kota – yang didiagnosis dengan melanoma. Kesadaran akan hal ini memaksanya untuk benar-benar mulai hidup untuk pertama kalinya dalam hidup dewasanya. Pada awalnya, ia memilih untuk menyimpan diagnosisnya dari keluarganya, berperilaku dengan cara yang mereka anggap membingungkan dan semakin aneh. Ia menemukan kebebasan baru untuk mengekspresikan dirinya. Seiring berjalannya acara, Cathy membiarkan keluarganya dan beberapa teman baru untuk mendukungnya saat ia menghadapi prognosis terminalnya, dan menemukan baik humor maupun kepedihan dalam banyak hubungan idiosinkratik dalam hidupnya.