Berlatar di Washington, D.C., Smart Guy berpusat pada petualangan T.J. Henderson, seorang jenius cilik dan anak bungsu, yang di usia 10 tahun pindah dari sekolah dasar dan ditransfer ke Piedmont High School, di mana ia akhirnya menjadi siswa kelas dua SMA bersama teman-teman sekelasnya yang remaja. Ia harus menyesuaikan diri dengan kehidupan bersama remaja SMA yang lebih tua, namun belum tentu lebih bijak – termasuk kakaknya, Marcus, dan sahabat Marcus, Mo. Cerita-cerita biasanya membahas kesalahan T.J. dalam mencoba menyesuaikan diri sebagai seorang jenius cilik, saat menjadi anak kecil di SMA, serta kontras antara kecerdasannya dan sifat kakaknya yang kurang berprestasi.