Dari sudut pandang komedi yang khas dari Denis Leary dan Bob Fisher, Sirens mengikuti tiga EMT terbaik di Chicago yang kadang-kadang konyol, merasa benar sendiri, dan bahkan merusak diri sendiri, sehingga membuat mereka tidak layak untuk mempertahankan hubungan, persahabatan, dan sebagian besar pekerjaan. Namun, mereka sangat terampil dalam menyelamatkan siapa pun yang terjebak di ambulans mereka. Johnny adalah EMT Chicago yang tampan, penyuka olahraga, yang bekerja dengan sahabatnya Hank. Brian adalah EMT baru yang penuh semangat dan bersemangat yang masih tinggal bersama orang tuanya. Theresa, seorang polisi wanita cerdas dari Chicago PD, masih mencintai mantannya Johnny, tetapi pada akhirnya harus move on ketika dia tidak mau berkomitmen.