NOS4A2 mengikuti Vic McQueen, seorang seniman muda dari kalangan pekerja yang menemukan bahwa ia memiliki kemampuan supernatural untuk menemukan barang yang hilang dan dapat melacak Charlie Manx, seorang pria yang memakan jiwa anak-anak menggunakan Rolls-Royce Wraith tahun 1938-nya (nomor polisi: NOS4A2) untuk mencegah dirinya menua, lalu menempatkan sisa-sisa mereka di Christmasland – sebuah Desa Natal yang bengkok dalam imajinasi Manx di mana setiap hari adalah hari Natal dan ketidakbahagiaan adalah ilegal. Vic harus berjuang untuk mengalahkan Manx dan menyelamatkan para korbannya – tanpa kehilangan akal sehatnya atau menjadi korban dirinya sendiri.