Nichijou mengikuti kehidupan sehari-hari berbagai orang di kota Tokisadame, terutama berfokus pada Yūko Aioi yang energik, Mio Naganohara yang ceria dan bersemangat, Mai Minakami yang pendiam dan datar, robot Nano Shinonome yang cemas, penciptanya yang berusia delapan tahun, Profesor, dan seekor kucing berbicara bernama Sakamoto, bersama dengan jajaran karakter lainnya.