Dalam kata-kata lagu tema pemenang Grammy yang riuh dari They Might Be Giants, "hidup itu tidak adil." Sitkom Malcolm in the Middle yang inventif dan orisinal sepenuhnya telah dianugerahi Penghargaan Peabody dan Emmy untuk penyutradaraan dan penulisan, tetapi jika hidup itu adil, acara ini akan mendapatkan Emmy untuk Serial Komedi Terbaik, belum lagi piala untuk jajaran pemainnya yang sempurna. Dengan ekspresi "ya, aku khawatir" yang terus-menerus, Frankie Muniz seketika mendapatkan simpati penonton sebagai Malcolm, yang kesempatan untuk hidup normalnya terhalang tidak hanya oleh IQ jeniusnya, tetapi juga oleh keluarganya yang sangat disfungsional: Lois, ibunya yang obsesif dan penggila kontrol; Hal, ayahnya yang penyayang tetapi tidak efektif; Francis, kakak tertuanya yang sedang melancarkan perang pribadinya di sekolah militer; kakak tengah Reese, seorang jenius kenakalan; dan Dewey, si bungsu yang sering tertindas. Seperti yang diamati Malcolm pada satu titik, "Keluarga ini mungkin kasar, berisik, dan menjijikkan, serta tidak punya rasa malu sedikit pun, tetapi bersama mereka, kamu tahu posisimu."