Locke & Key berkisah tentang tiga bersaudara yang, setelah pembunuhan mengerikan ayah mereka, pindah ke rumah leluhur mereka di Massachusetts, hanya untuk menemukan bahwa rumah itu memiliki kunci-kunci ajaib yang memberi mereka berbagai kekuatan dan kemampuan. Tanpa mereka sadari, iblis licik juga menginginkan kunci-kunci itu, dan tidak akan berhenti untuk mendapatkannya.