Zoe Hart, seorang dokter baru yang berasal dari New York dan selalu berbicara cepat, merasa telah merencanakan segalanya dengan sempurna - setelah lulus sebagai yang terbaik di kelasnya dari sekolah kedokteran, dia akan mengikuti jejak ayahnya dan menjadi ahli bedah jantung. Namun, ketika mimpinya hancur, Zoe memutuskan untuk menerima tawaran dari seorang asing, Dr. Harley Wilkes, untuk bekerja bersamanya di praktik kecilnya di Bluebell, Alabama. Zoe tiba di kota kecil di Pantai Teluk ini hanya untuk menemukan bahwa Harley telah meninggal dan mewariskan setengah dari praktik medisnya kepadanya dalam wasiatnya.