"Siapa yang akan kamu panggil?" Aktivitas hantu di New York City sedang sepi dan Ghostbusters sudah lama tidak beroperasi. Hanya Egon Spengler dan rekan hantunya, Slimer, yang tersisa. Egon mulai mengajar mata kuliah paranormal di perguruan tinggi ketika hantu-hantu muncul dari bawah tanah New York. Tongkat estafet pun diserahkan kepada tim Ghostbusters baru: Roland, Garrett, Eduardo, dan Kylie. Dibimbing oleh Egon dan dengan peralatan canggih, Extreme Ghostbusters berhadapan dengan hantu-hantu yang lebih jahat dan kejam. Acara ini sangat longgar didasarkan pada acara dan film sebelumnya. Satu-satunya konsep yang benar-benar tetap sama adalah Slimer, Egon, dan Ghostbusting.