Bosom Buddies mengikuti petualangan Kip Wilson dan Henry Desmond, dua iklan junior di Livingston Gentry dan Mishkin Advertising Agency. Kip adalah seorang ilustrator, tetapi bercita-cita menjadi pelukis, sedangkan Henry, seorang penulis naskah dan calon novelis. Ketika gedung mereka dihancurkan, mereka berpura-pura menjadi wanita untuk tinggal bersama rekan kerja mereka, Amy Cassidy, di apartemennya di Hotel Susan B. Anthony, di mana pria dilarang berada di atas lobi. Kip dan Henry memutuskan untuk menciptakan alter ego Buffy dan Hildegarde (saudara perempuan fiksi mereka) untuk pindah ke apartemen kosong (dan murah) di hotel; Henry, untuk menulis laporan tentang pengalaman tersebut, dan Kip, untuk mendekati teman sekamar Amy yang cantik, Sonny Lumet, seorang perawat, dan penari paruh waktu.