Le monde se meurt lentement... Dans un futur post-apocalyptique où les humains vivent dans de grandes cités sous dôme, entourées de terres désolées, on croit les loups éteints depuis 200 ans. Pourtant, certains loups subsistent. Ces loups vivent en se déguisant en humains pour survivre. Wolf's Rain raconte l'histoire de quatre loups, Kiba, Tsume, Hige et Toboe, qui suivront l'odeur de la fleur lunaire dans leur quête pour trouver le paradis.