Whiskey Cavalier suit les aventures de l'agent du FBI Will Chase (nom de code : Whiskey Cavalier) qui, suite à une rupture émotionnelle, est affecté à une collaboration avec l'agent de la CIA Francesca "Frankie" Trowbridge (nom de code : Fiery Tribune). Ensemble, ils dirigent une équipe d'espions inter-agences qui sauvent périodiquement le monde (et s'entraident) tout en naviguant sur les chemins semés d'embûches de l'amitié, de la romance et de la politique de bureau.