En raison de ses mauvaises notes, Tsukune Aono, un lycéen ordinaire, n'a pas réussi à être accepté dans l'académie privée de son choix. Par un exceptionnel concours de circonstances, la seule école à l'accepter s'avère tout sauf ordinaire ; l'établissement est fréquenté par des yōkai déguisés en humains. Craignant pour sa vie, il tente de s'échapper pour rencontrer Moka Akashiya, une magnifique jeune fille qui se trouve être une vampire. Malgré cela, Tsukune décide de rester à l'académie, cachant sa nature humaine aux élèves et aux professeurs. Tsukune découvre également que lorsque le rosaire autour du cou de Moka est retiré, sa vraie nature se révèle.