Lorsque un vol international atterrit à l'aéroport Logan de Boston et que les passagers ainsi que l'équipage ont tous subi des morts atroces, l'agent spécial du FBI Olivia Dunham est appelée à enquêter. Après que son partenaire ait failli être tué durant l'enquête, une Olivia désespérée cherche frénétiquement quelqu'un pour l'aider, la conduisant à Dr. Walter Bishop, l'Einstein de notre génération. Il n'y a qu'un seul problème : il est interné depuis vingt ans, et le seul moyen de l'interroger nécessite de faire appel à son fils éloigné, Peter. Lorsque l'enquête d'Olivia la mène à un cadre corporatif manipulateur, elle et son équipe découvriront que ce qui s'est passé sur le vol 627 n'est qu'un petit morceau d'une vérité plus grande et plus choquante, et exploreront la frontière floue entre le possible et l'impossible.