Chaque épisode de Big History débutera par un sujet emblématique de l'histoire traditionnelle, tel que les Grandes Pyramides, le Titanic ou la Révolution Américaine, avant de s'engager dans des voyages surprenants à travers d'autres domaines. Il tissera des perspectives et des preuves issues de diverses disciplines comme l'astronomie, la physique, la chimie, la biologie, l'anthropologie, l'histoire et l'économie. S'étendant sur 13,7 milliards d'années, Big History assemblera finalement les pièces du puzzle de chacun des 16 épisodes de trente minutes dans un final épique de deux heures, créant ainsi une grande narration et révélant le lien unificateur entre tous les événements.