Au début des années 1930 à Chicago, le train transcontinental, le Flying Pussyfoot, commence son voyage légendaire qui laissera une traînée de sang à travers le pays. En même temps, à New York, le scientifique ambitieux Szilard et son aide réticent Ennis sont à la recherche de bouteilles manquantes de l'élixir d'immortalité. De plus, une guerre entre les groupes mafieux s'intensifie. À bord de l'Advena Avis, en 1711, des alchimistes s'apprêtent à découvrir le prix de l'immortalité. Basé sur les romans légers primés du même nom, Baccano! suit plusieurs événements qui semblent au départ sans lien, tant dans le temps que dans l'espace, mais qui font partie d'une histoire beaucoup plus grande—celle de l'alchimie, de la survie et de l'immortalité. Reliant ces événements, les voleurs au grand cœur, Isaac et Miria, connectent diverses personnes, toutes avec leurs propres ambitions et agendas cachés, créant des liens durables et des conséquences pour tous les impliqués.