Tras los acontecimientos de The Young Pope, el Secretario de Estado Voiello consigue que Sir John Brannox, un encantador y sofisticado aristócrata inglés moderado, sea colocado en el trono papal, adoptando el nombre de Juan Pablo III. El nuevo Papa parece ideal, pero oculta secretos y tiene cierta fragilidad, y Voiello comprende de inmediato que no será fácil reemplazar al carismático Pío XIII. Colgando entre la vida y la muerte, Lenny Belardo se ha convertido en un Santo, con miles de personas idolizándolo ahora, alimentando el contraste entre los fundamentalismos. Mientras tanto, la Iglesia está bajo ataque de amenazas externas y escándalos que golpean los símbolos del cristianismo y arriesgan devastar irreversiblemente las jerarquías.