Es el Manhattan de 1958 y Miriam "Midge" Maisel tiene todo lo que siempre ha deseado: el marido perfecto, hijos y un apartamento en el Upper West Side. Pero cuando su vida da un giro inesperado y Midge debe empezar de nuevo, descubre un talento hasta entonces desconocido, uno que la llevará desde los clubes de comedia de Greenwich Village hasta un lugar en el sofá de Johnny Carson.