The Big C sigue a Cathy Jamison, una profesora de la escuela secundaria Westhill de Minneapolis, una esposa y madre reservada de los suburbios, que es diagnosticada con melanoma. La realización de esto la obliga a comenzar a vivir de verdad por primera vez en su vida adulta. Al principio, elige mantener su diagnóstico en secreto de su familia, comportándose de maneras que ellos encuentran desconcertantes y cada vez más extrañas. Encuentra una nueva libertad para expresarse. A medida que avanza la serie, Cathy permite que su familia y algunos nuevos amigos la apoyen mientras enfrenta su pronóstico terminal, y encuentra tanto humor como patetismo en las muchas relaciones idiosincráticas de su vida.