Ambientada en Washington, D.C., Smart Guy se centra en las desventuras del niño genio y el menor de los hijos, T.J. Henderson, quien a los 10 años deja la escuela primaria y es transferido a Piedmont High School, donde termina convirtiéndose en un estudiante de segundo año de secundaria con adolescentes como compañeros de clase. Debe adaptarse a la vida con adolescentes mayores, pero no necesariamente más sabios, de la escuela secundaria, incluyendo a su hermano Marcus y al mejor amigo de Marcus, Mo. Las historias suelen tratar sobre los errores de T.J. al intentar encajar como un niño genio, siendo un niño pequeño en la escuela secundaria, así como el contraste entre su inteligencia y la naturaleza mediocre de su hermano.