Single Black Female sigue a Monica, quien se recupera de la muerte de su querido padre y una difícil ruptura, lista para seguir adelante con su vida mientras intenta conseguir el nuevo trabajo como presentadora de un programa de entrevistas vespertino. Cuando la estación le contrata una nueva asistente, Simone, las dos se vuelven rápidamente amigas íntimas mientras Simone se muda al lado y se sumerge por completo en la vida de Monica. Pero debajo de su dulce exterior, Simone esconde un oscuro secreto y, con el tiempo, las grietas en su fachada comienzan a aparecer. Monica decide cortar lazos de una vez por todas con Simone, pero Simone tiene otros planes y está decidida a apoderarse de la vida de Monica para siempre.