Sanctuary sigue las aventuras de la hermosa, enigmática y siempre sorprendente Dra. Helen Magnus, una brillante científica que guarda los secretos de una población clandestina y un grupo de seres extraños y a veces aterradores que se esconden entre los humanos. Junto a su nuevo recluta, el psiquiatra forense Dr. Will Zimmerman, su peculiar genio tecnológico Henry y su valiente hija Ashley, Magnus busca proteger este fenómeno amenazado, así como desentrañar los misterios detrás de su existencia.