Lincoln Burrows está actualmente en el corredor de la muerte y programado para morir en unos meses por un asesinato que su hermano menor, Michael, está convencido de que no cometió. Sin otras opciones y con el tiempo en contra, Michael toma medidas drásticas para hacerse encarcelar junto a su hermano en el Penitenciario Estatal de Fox River. Una vez dentro, Michael - un ingeniero estructural con los planos de la prisión - comienza a ejecutar un elaborado plan para sacar a Lincoln y demostrar su inocencia. Cuando Michael llega al Penitenciario Estatal de Fox River, conoce a los habitantes de la prisión que, sin saberlo, ayudarán en sus planes de escape: su compañero de celda, el enamorado Sucre; la hermosa doctora de la prisión, la Dra. Sara Tancredi, que resulta ser la hija del gobernador; el exjefe de la mafia John Abruzzi; y el alcaide Henry Pope. Mientras tanto, fuera de los muros de la prisión, la amiga de la infancia de los hermanos y el amor perdido de Lincoln, la abogada Veronica Donovan, trabaja dentro de la ley para liberarlos; el hijo adolescente de Lincoln, LJ, puede estar siguiendo un camino similar al de su padre convicto; y la investigación del Agente del Servicio Secreto Paul Kellerman sobre el caso de Lincoln demuestra que puede haber una conspiración nacional.