En un futuro muy imaginable, el mundo lucha contra el terrorismo y la inestabilidad. De este caos surge un nuevo héroe: Jane Vasco, también conocida como Painkiller Jane. Una vez la mejor agente de la DEA, Jane Vasco es formidable, tanto mental como físicamente. De niña, su padre la apodó Painkiller Jane, describiendo su capacidad para superar mentalmente incluso las situaciones más dolorosas. Pero su fuerza está a punto de ser puesta a prueba. Jane es reclutada por una agencia gubernamental encubierta dedicada a contener y, si es necesario, neutralizar la amenaza de los "Neuros": individuos con poderes neurológicos sobrehumanos. Nadie sabe qué causó las aberraciones que llevaron a sus habilidades mejoradas, que van desde la telequinesis y la sugestión telepática hasta las alucinaciones inducidas. Durante su primera investigación con su nuevo equipo, Jane descubre que ella también posee una extraña habilidad: no puede ser asesinada. Desafortunadamente, aún puede sentir dolor. Sus nuevos poderes hacen que Jane esté aún más decidida a aprender todo lo que hay que saber sobre los Neuros. Rara vez maliciosos, los Neuros a menudo no pueden controlar sus poderes. En consecuencia, tienden a dejar un rastro de muerte y destrucción. Para prevenir un pánico, el gobierno ha mantenido el descubrimiento de los Neuros en secreto, formando una unidad encubierta para identificar y contener a los Neuros. Operando desde una plataforma de metro abandonada y segura, los miembros principales de la unidad son Andre McBride, el experimentado líder del equipo; Connor King, un agente especial armado regularmente con un comentario ingenioso; Riley Jensen, un genio informático evolucionado a cargo de la vigilancia y las comunicaciones; el Dr. Seth Carpenter, el médico y científico de la unidad; Joe Waterman, el cuidador de mediana edad del metro; y Maureen Bowers, la ex compañera y amiga de Jane en la DEA, quien, al igual que Jane, fue reclutada tras descubrir información ultrasecreta sobre los Neuros. Painkiller Jane está basada en la serie de cómics del mismo nombre creada por Jimmy Palmiotti y Joe Quesada.