Dead Rising se desarrolla durante un brote zombi a gran escala. Cuando una vacuna obligatoria del gobierno no logra detener la propagación de la infección, los cuatro protagonistas deben evadir el contagio mientras también investigan la raíz de la epidemia, con todas las señales apuntando a una conspiración gubernamental. La política, la paranoia pública y la cobertura mediática juegan un papel importante en la narrativa de la historia.