Cambiando entre épocas, Alcatraz se centra en la prisión de Alcatraz, que fue cerrada en 1963 debido a condiciones inseguras para sus prisioneros y guardias. La premisa del programa es que tanto los prisioneros como los guardias desaparecieron en 1963 y han reaparecido abruptamente en la San Francisco moderna, donde están siendo perseguidos por una agencia gubernamental.