The Big C folgt der Lehrerin Cathy Jamison von der Westhill High School in Minneapolis – einer zurückhaltenden, suburbanen Ehefrau und Mutter – die mit Melanom diagnostiziert wird. Diese Erkenntnis zwingt sie dazu, zum ersten Mal in ihrem Erwachsenenleben wirklich zu leben. Zunächst entscheidet sie sich, ihre Diagnose vor ihrer Familie geheim zu halten, was dazu führt, dass sie sich auf eine Weise verhält, die sie verwirrend und zunehmend bizarr finden. Sie entdeckt eine neue Freiheit, sich auszudrücken. Im Laufe der Serie erlaubt Cathy ihrer Familie und einigen neuen Freunden, sie zu unterstützen, während sie mit ihrer terminalen Prognose umgeht, und findet sowohl Humor als auch Pathos in den vielen eigenwilligen Beziehungen in ihrem Leben.