Significant Other folgt zwei einsamen Nachbarn, die eine zögerliche, von Hindernissen geprägte Beziehung eingehen, nachdem drastische Lebensereignisse sie zusammengebracht haben. Während sich diese ungewöhnliche Liebesgeschichte mit trocken beobachtetem Witz und Wärme entfaltet, könnten diese tief fehlerhaften Individuen – beide in einer Lebensphase, in der Veränderungen schwierig und selten erwartet werden – sich gegenseitig zum Besseren beeinflussen?