Basierend auf der beliebten Kult-Comicbuchreihe gleichen Namens ist Preacher ein übernatürliches, verdrehtes und düster-komisches Drama, das einem Prediger aus Westtexas namens Jesse Custer folgt, der von einer mysteriösen Entität bewohnt wird, die ihm eine äußerst ungewöhnliche Kraft verleiht. Jesse, seine coole Ex-Freundin Tulip und ein irischer Vagabund namens Cassidy kommen zusammen, und als sie das tun, werden sie in eine verrückte Welt katapultiert, die von einer Vielzahl von Charakteren aus dem Himmel, der Hölle und allem dazwischen bevölkert ist.