Nichijou folgt dem Alltag verschiedener Menschen in der Stadt Tokisadame und konzentriert sich hauptsächlich auf die energiegeladene Yūko Aioi, die helle und fröhliche Mio Naganohara, die ruhige und trockene Mai Minakami, den ängstlichen Roboter Nano Shinonome, ihre achtjährige Erfinderin, die Professorin, und eine sprechende Katze namens Sakamoto, zusammen mit einer Reihe weiterer Charaktere.