Lioness, inspiriert von einem realen Programm des US-Militärs, begleitet das Leben von Joe, während sie versucht, ihr persönliches und berufliches Leben als Speerspitze der CIA im Krieg gegen den Terror in Einklang zu bringen. Das Lioness-Programm, unter der Leitung von Kaitlyn Meade und Donald Westfield, wirbt eine aggressive Marine Raiderin namens Cruz an, die undercover an der Seite von Joe unter den Machteliten des Staatsterrorismus operieren soll, um die CIA bei ihren Bemühungen zu unterstützen, das nächste 9/11 zu vereiteln.