Harper's Island handelt von einer Gruppe von Familie und Freunden, die zu einer abgelegenen Insel reisen, um eine Hochzeitsfeier zu erleben. Sie sind gekommen, um zu lachen... zu lieben... und, obwohl sie es nicht wissen... zu sterben. Als die Hochzeitsfeierlichkeiten beginnen, werden Freundschaften auf die Probe gestellt und Geheimnisse aufgedeckt, während ein Mörder Opfer fordert, eins nach dem anderen, und die Hochzeitswoche voller Spaß und Feierlichkeiten in einen erschreckenden Überlebenskampf verwandelt. In jeder Episode wird jemand getötet und jede Person ist ein Verdächtiger, von der Hochzeitsgesellschaft bis zu den Einheimischen der Insel. Am Ende der 13 Episoden werden alle Fragen beantwortet, der Mörder wird enthüllt und nur wenige werden überleben.