Bosom Buddies folgt den Abenteuern von Kip Wilson und Henry Desmond, zwei Junior-Werbefachleuten bei der Livingston Gentry und Mishkin Werbeagentur. Kip war Illustrator, träumte jedoch davon, Maler zu werden, während Henry ein Texter und angehender Romanautor ist. Als ihr Gebäude abgerissen wird, verkleiden sie sich als Frauen, um bei ihrer Kollegin Amy Cassidy in ihrer Wohnung im Susan B. Anthony Hotel zu wohnen, wo Männer über der Lobby verboten sind. Kip und Henry beschließen, sich fiktive Alter Egos namens Buffy und Hildegarde (ihre erfundenen Schwestern) auszudenken, um in eine leere (und günstige) Wohnung im Hotel zu ziehen; Henry, um eine Enthüllungsgeschichte über die Erfahrung zu schreiben, und Kip, um näher an Amys schöner Mitbewohnerin Sonny Lumet, einer Krankenschwester und Teilzeit-Tänzerin, zu kommen.