Anne mit E ist eine Coming-of-Age-Geschichte über eine Außenseiterin, die sich gegen alle Widrigkeiten und zahlreichen Herausforderungen für Liebe und Akzeptanz und ihren Platz in der Welt einsetzt. Die Serie konzentriert sich auf ein junges Waisenmädchen in den späten 1890er Jahren, das nach einer missbräuchlichen Kindheit in Waisenhäusern und bei fremden Familien versehentlich zu einer älteren Junggesellin und ihrem alternden Bruder geschickt wird. Mit der Zeit wird die 13-jährige Anne ihr Leben und schließlich die kleine Stadt, in der sie leben, mit ihrem einzigartigen Geist, ihrem scharfen Intellekt und ihrer brillanten Vorstellungskraft verändern.