Animaniacs folgt den Warner-Geschwistern Yakko und Wakko sowie ihrer Schwester Dot, die jede Menge Spaß dabei haben, Chaos und Unheil im Leben aller zu stiften, denen sie begegnen. Gemeinsam mit Yakko, Wakko und Dot kehren auch die beliebten Charaktere Pinky und der Brain zurück, um ihre Suche nach der Weltherrschaft fortzusetzen.