The Young Pope'un olaylarının ardından, Dışişleri Bakanı Voiello, büyüleyici ve sofistike, ılımlı İngiliz aristokrat Sir John Brannox'u Papa tahtına oturtmayı başarır ve adı John Paul III olur. Yeni Papa ideal görünse de, sırları vardır ve belirli bir kırılganlığa sahiptir; Voiello, karizmatik Pius XIII'ün yerini almanın kolay olmayacağını hemen anlar. Hayat ile ölüm arasında asılı kalan Lenny Belardo bir Aziz olmuştur, binlerce insan ona tapmaktadır ve bu durum fundamentalizmler arasındaki çatışmayı körüklemektedir. Bu sırada Kilise, Hristiyanlığın sembollerine darbe vuran ve hiyerarşileri geri dönülmez bir şekilde yıkma riski taşıyan dış tehditler ve skandalların saldırısı altındadır.