Aksiyon ve dramayı, hayatı pahasına dostluk ve mizah ile birleştiren Lethal Weapon, klasik polis ikilisi Riggs ve Murtaugh'un modern Los Angeles'ta suç dolu bir bölgede çalışmasını konu alarak hit film serisini yeniden hayal ediyor. Genç eşi ve henüz doğmamış çocuğunu kaybettikten sonra derin bir yas içinde olan eski Denizci SEAL ve şimdi dedektif olan Martin Riggs, LAPD'de "yeniden başlamak" için Kaliforniya'ya taşınır. Neredeyse ölümcül bir kalp krizi geçirdikten sonra işe dönen Roger Murtaugh ile eşleştirilir. Riggs'in ateş hattına başıboş dalma eğilimi, Murtaugh'un temkinli ve kurallara uygun yaklaşımıyla hemen çatışmaya girer.