Anne with an E, tüm zorluklara ve sayısız engellere rağmen sevgi, kabul görme ve dünyadaki yerini kazanmak için mücadele eden bir dışlanmışın büyüme hikayesidir. Dizi, 1890'ların sonlarında, yetimhanelerde ve yabancıların evlerinde geçirdiği istismarcı bir çocukluğun ardından yanlışlıkla yaşlı bir bekâr kadın ve onun yaşlanan kardeşiyle yaşamaya gönderilen genç bir öksüz kıza odaklanıyor. Zamanla, 13 yaşındaki Anne, benzersiz ruhu, keskin zekâsı ve parlak hayal gücüyle onların ve nihayetinde yaşadıkları küçük kasabanın hayatını değiştirecektir.