«Большая C» рассказывает о Кэти Джамисон, учительнице в старшей школе Уэстхилл в Миннеаполисе — сдержанной, пригородной жене и матери, которой ставят диагноз меланома. Осознание этого заставляет её впервые по-настоящему начать жить в своей взрослой жизни. Сначала она решает скрыть свой диагноз от семьи, ведя себя так, что они находят её поведение запутанным и всё более странным. Она находит новую свободу для самовыражения. По мере развития сюжета Кэти позволяет своей семье и нескольким новым друзьям поддерживать её в борьбе с терминальным диагнозом, находя как юмор, так и печаль в многочисленных эксцентричных отношениях в своей жизни.