"Побег из тюрьмы" рассказывает о необычном партнерстве между офисом маршалов США и группой заключенных, которые работают над поимкой беглецов. В "Побеге из тюрьмы" ветераны маршалов США Чарли Дюшамп и Рэй Занканелли решают отвергнуть протокол и применить нестандартный подход к своей работе: использовать бывших преступников для поимки нынешних. Они формируют специальную оперативную группу, состоящую из трех самых неуловимых заключенных, которых Рэй когда-либо ловил: Ллойда Лоури, бывшего вундеркинда и эксперта по поведению/психиатрии, который преуспевает в психоанализе; Шею Дэниелс, бывшего члена банды, который знает, как обойти систему как в тюрьме, так и на улице; и Эрику Рид, сексуальную эксперта по отслеживанию, которая научилась своему делу от своего отца-охотника за головами. Чарли и Рэй также привлекают к сотрудничеству Джулианну Симмс, гражданскую лицу, которая выступает в роли "фильтра" для группы - вся информация, советы и данные проходят через нее.