«Энн с «Е» — это история взросления аутсайдера, которая, несмотря ни на что и преодолевая многочисленные трудности, борется за любовь, принятие и своё место в мире. Сериал рассказывает о юной сироте конца 1890-х годов, которую после жестокого детства, проведённого в приютах и чужих домах, по ошибке отправляют жить к пожилой старой деве и её брату. Со временем тринадцатилетняя Энн преобразит их жизни и, в конечном итоге, весь маленький городок, в котором они живут, своим уникальным духом, острым умом и блестящим воображением.