Strike Witches se passa em uma versão alternativa de 1944, onde os eventos da Segunda Guerra Mundial são muito diferentes do que conhecemos. Invasores alienígenas conhecidos como Neuroi chegaram à Terra em 1939. Esta não é a primeira aparição dos Neuroi, pois eles surgiram em intervalos aparentemente aleatórios ao longo da história humana. Enquanto os Neuroi atacam a humanidade principalmente usando aeronaves, sua nave-mãe é capaz de produzir um miasma mortal, um produto químico fatalmente venenoso para os humanos, forçando as populações das áreas afetadas a fugir de suas casas. Os Neuroi então usam as áreas envenenadas para saquear os recursos naturais da Terra e usá-los contra a humanidade. Felizmente, o miasma não consegue se espalhar pela água, tornando o oceano a principal linha de defesa da humanidade contra os Neuroi. Com humanos normais incapazes de lutar no miasma, as bruxas se tornaram a linha de frente da defesa militar contra os Neuroi. Cada bruxa é capaz de implantar um campo defensivo ao seu redor que não só bloqueia o miasma, mas também as protege de ataques físicos. Utilizando máquinas montadas nas pernas chamadas Striker Units para voar para o combate, as bruxas usam suas habilidades mágicas para empunhar armas devastadoras grandes e desajeitadas demais para uma pessoa normal. A série acompanha as batalhas travadas pela 501ª Ala de Caça Conjunta, que luta na linha de frente para defender as Ilhas Britânicas dos Neuroi. A humanidade será capaz de retomar a Terra e trazer paz ao seu lar? Descubra em Strike Witches!